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Nueva técnica de edición genómica ayudaría a reducir colesterol y triglicéridos hasta en un 50%

Usar una variación de la técnica de edición genómica CRISPR podría ser una estrategia potencial para imitar los efectos protectores de una mutación genética relacionada con niveles más bajos de colesterol y menor riesgo de enfermedades cardíacas, de acuerdo con una nueva investigación en ratones de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) y publicada en la revista Circulation.

Las personas con mutaciones naturales que causan una pérdida de función en el gen ANGPTL3 reducen sus triglicéridos en sangre, su colesterol LDL y su riesgo de enfermedad coronaria, sin aparentes consecuencias perjudiciales para la salud. Esto hace que la proteína ANGPTL3 sea un objetivo atractivo para nuevos medicamentos contra la enfermedad cardíaca. Estudios previos revelaron que las copias individuales de mutaciones inactivantes en ANGPTL3 se encuentran en aproximadamente una de cada 250 personas de herencia europea; no obstante, las personas con mutaciones en ambas copias del gen son más raras.

Un equipo dirigido por el doctor Kiran Musunuru, profesor asociado de Medicina Cardiovascular, evaluó en un modelo de ratón si la edición de bases —una variación de la edición genómica CRISPR que no requiere interrupciones en la doble cadena de ADN— podría ser usada en humanos algún día para introducir mutaciones en ANGPTL3 y así reducir los niveles de lípidos en la sangre.

“Este estudio de ‘prueba de principio’ mostró que la edición básica de ANGPTL3 es una forma potencial de tratar permanentemente a los pacientes con niveles perjudiciales de lípidos en sangre“, dijo Musunuru. “Sería especialmente útil en pacientes con una rara afección llamada hipercolesterolemia familiar homocigótica, que provoca niveles elevados de colesterol y un riesgo aumentado de infarto al miocardio. Son muy difíciles de tratar con los medicamentos actuales, y una ‘vacuna’ CRISPR de un solo uso podría estar lista para aplicarse en estos pacientes dentro de cinco años“.

El estudio tomó un enfoque de tres partes. Primero, el equipo inyectó a ratones normales con el tratamiento de edición de bases para el gen ANGPTL3. Después de una semana, la secuenciación del sitio objetivo del gen en muestras de hígado de los ratones reveló una tasa de edición del 35 por ciento en el gen blanco y de mutaciones ocurridas en el mismo. Además, los niveles medios de lípidos en sangre fueron significativamente más bajos en los ratones tratados (hasta en un 30 por ciento), en comparación con los ratones no tratados.

En segundo lugar, los investigadores hicieron una comparación entre los ratones con el gen modificado ANGPTL3 y aquellos que fueron inyectados con un tratamiento de edición de bases para otro gen del hígado, llamado PCSK9, para disminuir el colesterol y triglicéridos en plasma. Tras una semana, la administración dirigida a ANGPTL3 provocó una reducción similar en el colesterol pero una disminución mucho mayor en los triglicéridos, en comparación con la dirigida a PCSK9. La proteína PCSK9 es el objetivo de los medicamentos actualmente disponibles, incluido el evinacumab, que ha demostrado reducir el colesterol (pero no los triglicéridos) así como el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

En tercer lugar, examinaron cómo se comportó la edición de bases del gen ANGPTL3 en un modelo de ratón de hipercolesterolemia familiar homocigótica (en la que el bloqueo de PCSK9 tuvo poco efecto). Después de dos semanas, los ratones tratados mostraron niveles de triglicéridos (56 por ciento) y colesterol (51 por ciento) sustancialmente reducidos en comparación con los ratones no tratados.

Ahora, el laboratorio de Musunuru se está preparando para probar los tratamientos basados ​​en CRISPR contra el gen ANGPTL3 en células de hígado humano trasplantadas en ratones. Esto brindará información importante sobre la eficacia y seguridad necesarias antes de que puedan comenzar los ensayos en humanos.

 

Vía: University of Pennsylvania School of Medicine

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