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Mexicanos participan en investigación sobre diseño de proteínas sintéticas

Tres investigadores mexicanos formaron parte de un grupo científico que creó un nuevo método de alto rendimiento que permite producir miles de proteínas sintéticas. El trabajo fue liderado por David Baker, titular del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, Estados Unidos.

En el proyecto participaron Daniel Adriano Silva Manzano, investigador posdoctoral en la Universidad de Washington, junto con Daniel Alejandro Fernández Velasco, doctor en investigación biomédica básica, y Renan Vergara Gutiérrez, estudiante del doctorado en ciencias bioquímicas, ambos pertenecientes al Laboratorio de Fisicoquímica e Ingeniería de Proteínas de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).

Los expertos mexicanos ayudaron a diseñar proteínas de novo que interactúan con la toxina del botulismo y la hemaglutinina de la influenza H1. Las proteínas de novo son moléculas que tienen una secuencia de aminoácidos que no existe en la naturaleza, es decir, que son sintéticas y desarrolladas íntegramente a partir de una plataforma computacional.

Según Renan Vergara, el diseño de proteínas de novo facilita el desarrollo de tratamientos para combatir diversas enfermedades. En el caso de las infecciones virales o bacterianas, se pueden fabricar proteínas que interactúen con las proteínas de superficie celular involucradas en el proceso de infección e impidan su reconocimiento por parte de los agentes patógenos.

Tradicionalmente, las proteínas se aíslan de organismos (como bacterias u hongos) y después se utilizan como agentes terapéuticos, pero los recientes avances en el diseño computacional permiten generar proteínas sintéticas con nuevas funciones o mejorar las características de las proteínas naturales con fines médicos y biotecnológicos. La primera proteína diseñada por computadora apareció en 2003. Desde entonces, se han creado más de 20 proteínas distintas.

Mediante la plataforma informática Rosetta, desarrollada por el doctor David Baker y colaboradores, los científicos diseñaron el esqueleto (estructura) de la proteína.

Con el conocimiento previo de la estructura de la neurotoxina que causa el botulismo y las proteínas exteriores del virus de la influenza, los investigadores lograron producir una proteína que puede unirse a aquellas que ocasionan daño, en este caso, las proteínas PR8 y CA09 de la influenza, y la toxina BoNT-B del botulismo.

“El programa permite encontrar una estructura complementaria capaz de reconocer la proteína que queremos atacar. Primero se diseña el esqueleto de la proteína y luego los detalles de la misma, es decir, las cadenas laterales. Estudiamos la forma externa de la molécula para ver en qué sitio nuestra proteína sintética podría utilizarse para interactuar con otra molécula y atacarla”, detalló Daniel Alejandro Fernández.

Con el sistema pudieron diseñarse miles de proteínas con la capacidad de unirse a la hemaglutinina de la influenza y a la neurotoxina B botulínica.

Ya diseñadas las proteínas sintéticas, se hicieron experimentos in vivo con ratones de laboratorio para verificar la eficacia de algunas de ellas. Por un lado, los diseños brindaron protección profiláctica y terapéutica contra la gripe. Asimismo, los diseños para el botulismo impidieron que las toxinas ingresaran a las células cerebrales en animales de laboratorio.

“Los diseños lograron neutralizar los virus PR8 y CA09 del virus de la influenza. La administración intranasal de proteína en ratones logró protegerlos de la infección, con una tasa de supervivencia de 100 por ciento. Por su parte, los diseños realizados para el botulismo evitaron la entrada de la toxina BoNT-B en neuronas corticales de rata, así como la proteólisis de la proteína sinaptobrevina (VAMP2)”, explicó Vergara.

Como las proteínas sintéticas pueden concretar interacciones de muy alta afinidad y especificidad con la molécula que se desea atacar, estas permiten desarrollar fármacos con menos efectos secundarios. También son más estables en comparación con ciertas proteínas naturales, como los anticuerpos. Una vez creadas, pueden almacenarse sin necesidad de refrigeración. Lo anterior facilita el manejo de estas proteínas.

“La mayoría de los fármacos que se consumen tiene efectos secundarios porque las proteínas no se pegan directamente en aquellas que queremos atacar o realizar un efecto (por ejemplo, toxina BoNT-B del botulismo), sino en muchas otras; esto causa un gran número de efectos secundarios y entonces a medida que el diseño del fármaco se hace más fino, las moléculas que se utilizan son aquellas que están diseñadas para interactuar con una molécula y no con las demás”, expresó Daniel Alejandro Fernández.

En México existen varios grupos de investigación que aprovechan el software Rosetta para diseñar proteínas con nuevas funciones, así como para mejorar las características de proteínas naturales.

“Desafortunadamente, montar los métodos necesarios para la selección de diseños que cumplan con las características deseadas requiere de una inversión económica importante, lo cual es una limitante para que el diseño de proteínas alcance un amplio crecimiento en el país”, finalizó Vergara.

 

Vía: Agencia Informativa CONACYT

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