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Identifican enzima que serviría como blanco terapéutico para la diabetes tipo 2

Las anomalías en la captación de glucosa por parte del hígado (o la absorción de glucosa hepática; HGU por sus siglas en inglés) provocan elevaciones en los niveles de glucosa sanguínea después de las comidas, un estado que se conoce como hiperglucemia posprandial. Tales anomalías se observan en la obesidad y en la diabetes tipo 2, dando como resultado un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la deficiencia de HGU, existe evidencia de que está mediado por la regulación anormal de la enzima glucoquinasa hepática y la proteína reguladora de la glucoquinasa (GKRP).

Ahora, un equipo de investigadores japoneses dirigido por Hiroshi Inoue, de la Universidad de Kanazawa, Ishikawa, junto con sus colaboradores del Centro Nacional de Salud Global y Medicina de Tokio, identificaron que una enzima de la clase de las sirtuinas (Sirt2) funge como actor clave en la regulación de la glucoquinasa hepática mediante la modificación de GKRP, sugiriendo que este mecanismo ofrece un posible objetivo terapéutico para la diabetes tipo 2.

Estudios previos muestran que la molécula de señalización nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) rige el metabolismo de la glucosa. En este trabajo, Inoue y sus colegas utilizaron experimentos in vitro para identificar a Sirt2 como un mediador de la HGU dependiente de NAD+. Sin embargo, Sirt2 no influyó en los niveles de expresión génica de glucoquinasa ni de glucosa-6-fosfatasa, lo que implica que Sirt2 afectó a la HGU a través de modificaciones postraduccionales.

En las células normales, la glucoquinasa se une a GKRP en condiciones de baja glucosa, mientras que las dos proteínas se disocian en respuesta a la elevación de los niveles de glucosa. Sin embargo, en células derivadas de ratones diabéticos, esta disociación no ocurre incluso bajo altas concentraciones de glucosa. En el estudio actual, los investigadores pudieron revertir dicha perturbación al sobreexpresar Sirt2, demostrando que esta sirtuina puede regular la disociación uniéndose directamente a GKRP y desacetilándola (en el residuo K126) en una manera dependiente de NAD+.

Los científicos también realizaron experimentos en ratones y descubrieron que la expresión de una forma de GKRP que no podía ser acetilada perturba la HGU, sugiriendo que la acetilación de GKRP está involucrada en la HGU y el mantenimiento de los niveles normales de glucosa. Además, los investigadores hallaron que una disminución en la actividad de Sirt2 dependiente de NAD+ y una desacetilación de GKRP defectuosa dependiente de Sirt2 eran las responsables, al menos en parte, de la anomalía en la HGU observada en ratones diabéticos con obesidad.

En general, los resultados indican que NAD+ y Sirt2 regulan la absorción de glucosa en el hígado y que Sirt2 actúa a través de la desacetilación de GKRP. Los autores concluyeron que “estos hallazgos sugieren que la regulación de la desacetilación de GKRP dependiente de NAD+/Sirt2 juega un papel importante en el control de la captación de glucosa hepática, y que esta regulación actúa como un nuevo blanco terapéutico en la diabetes tipo 2 y la obesidad, siendo además responsable del deterioro de la HGU“.

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